Rotavírus: aspectos atuais e papel das vacinas

 

INTRODUÇÃO

A doença diarreica aguda sempre fez parte da preocupação de quem atende crianças e teve participação importante nos três níveis de assistência em que atuamos. Felizmente, desde o advento do uso ampliado da Terapia de Reidratação Oral, onde as condições socioambientais são satisfatórias e esta atenção tem boa eficácia e cobertura, a diarreia aguda de causa primária deixou de ser motivo de preocupação frequente dos profissionais que trabalham em níveis mais altos da complexidade, apesar de continuar a afetar principalmente países onde são mais deficientes as condições de atendimento.(1) No entanto, sempre continuou a participar com grande frequência dos perfis de morbidade nos serviços de atenção primária e secundária de todo o mundo.

A diarreia sempre foi mais frequente e potencialmente mais grave nas crianças pequenas em todos os lugares, independentemente do grau de desenvolvimento socioeconômico ou da qualidade da atenção à saúde. Com o avanço do saneamento e da qualidade da água disponibilizada às populações, ocorreu grande melhoria e redução das diarreias ditas “infecciosas”, na verdade de origem bacteriana ou parasitária, em decorrência do uso de água tratada por mais de 90% das populações do mundo, com exceção da África.(2)

No entanto, em todo o mundo, a diarreia continuava a ocupar os primeiros lugares de morbidade e mortalidade em crianças, sobretudo nas menores de 5 anos de idade. A principal situação vigente era o não conhecimento da origem dos casos. Até que, em 1996, o Rotavírus foi identificado como o agente etiológico que infectava quase todos nessa faixa etária.(3,4) Ele também era o principal causador de mortes, chegando a mais de 600 mil por ano.(5)

 

AS VACINAS CONTRA ROTAVÍRUS

Demorou, mas essa situação começou a mudar quando as duas vacinas com eficácia comprovada contra esse agente foram licenciadas (6,7) em fevereiro de 2006:

• vacina pentavalente (G1, G2, G3, G4, e P[8]) recombinante humana-bovina (RotaTeq® [Merck, Whitehouse Station, NJ]), e
• vacina monovalente (G1P[8]) de cepa humana atenuada (Rotarix® [GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium]).

Logo após o início da vacinação contra rotavírus em larga escala, diversos Programas Nacionais de Imunização (PNI) reportaram substanciais reduções no número de consultas, internações e óbitos em geral por diarreia aguda, principalmente em crianças pequenas. Já com as experiências iniciais de países latino-americanos, como México e Brasil, foi possível comprovar suas efetividades.

No México, houve queda importante da mortalidade de 18,1 para 11,8 mortes/100.000 em crianças, apenas com um ano de vacinação, sendo a redução maior naquelas que tomaram a vacina (<1 ano), mas também sentida nas com mais idade.(8)

Fizemos as mesmas observações aqui no Brasil(9) e mostramos, nos períodos antes e após o início da vacinação (2002-2005 x 2006-2009), uma redução de 35,6% de internações por diarreia em crianças menores de 1 ano e de 12,3% na faixa de 1 a <5 anos. Também foi significativa a queda na mortalidade, reduzindo à metade em menores de 1 ano versus 32,9% no segundo período.

Estes dois países usaram, principalmente, a vacina monovalente Rotarix®. Nos Estados Unidos, por exemplo, onde de início foi feita a pentavalente RotaTeq®, houve redução de pelo menos 50% do número de diarreias causadas por rotavírus nos períodos antes e após o início da vacinação. Assim, além das fortes evidências da eficácia dos dois imunobiológicos, havia também indicação do efeito rebanho e da mudança no período dos picos de ocorrência dos casos.(10)

Essas evidências se reproduziram ao redor do mundo e, hoje, as vacinas Rotarix® e RotaTeq® são recomendadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e utilizadas em pelo menos 87 países nos cinco continentes.(11)

 

AS VACINAS CONTRA ROTAVIRUS AINDA SÃO EFETIVAS?

Entretanto, apesar das reduções observadas sobre as taxas de hospitalização e óbito, os estudos iniciais conduzidos no Brasil descreveram elevada proporção de casos de diarreia aguda por rotavírus com genótipo G2P[4],(12,13) uma cepa completamente heterotípica em relação à vacina adotada pelo PNI.

Tal fato levantou uma importante discussão em todo o mundo, com os seguintes questionamentos: será que houve uma coincidência temporal, uma vez que o G2P[4] estava circulando nos países com e sem a vacinação contra o rotavírus?(14) Ou foi resultado de uma pressão imunológica causada pela vacina monovalente, facilitando assim a seleção de genótipos para os quais os imunobiológicos têm menor eficácia?(15) É importante mencionar que, antes da introdução das vacinas, as cepas mais comuns em todo o mundo eram G1P[8], G9P[8] e, em menor proporção, G2P[4].(14,16,17) No entanto, assim como o Brasil, países como Bélgica,(18) Áustria(19) e Austrália(20) também relataram modificações semelhantes na circulação das cepas.

O elevado número de publicações criou uma excelente oportunidade para verificar de modo sistemático a efetividade das vacinas e modificações na ecologia dos rotavírus. Nessa linha, uma revisão acurada e a meta-análise de estudos conduzidos em países na América Latina mostraram que a efetividade das duas vacinas contra hospitalizações e diarreia grave por rotavírus ficou em torno de 74%.(21)

Veja também

Diarreia Aguda em Pediatria: Como Tratar?

Embora menor do que a eficácia reportada pelos ensaios clínicos que as licenciaram (cerca de 95%),(6,7) as vacinas rotavírus desempenham papel importante no controle da diarreia aguda em menores de 5 anos, assim como são responsáveis pelas reduções na carga da doença diarreica. Esses achados reforçam a importância de continuidade da vacinação em massa da população infantil e sua ampliação para localidades que ainda não tenham feito isso.

 

CENÁRIOS PRÉ E PÓS-INTRODUÇÃO DAS VACINAS

Como mencionado antes, a vigilância a respeito das vacinas rotavírus não se limitou a observar sua efetividade, mas também as modificações ocorridas sobre as cepas circulantes, o que criou também a oportunidade para avaliar o cenário pré e pós-introdução em larga escala. No geral, houve redução da proporção de casos decorrentes da cepa G1P[8] na América Latina, sendo que o G2P[4] passou a ser a combinação genotípica mais frequente onde havia sido introduzida a vacina monovalente.(21,22) Além disso, a análise dos dados demostrou que, após 2006 (ano de introdução da Rotarix® no Brasil), outras cepas heterotípicas têm sido detectadas, o que levanta outra vez a questão sobre a pressão seletiva deste tipo de vacina.(22)

 

OUTRAS VACINAS EM DESENVOLVIMENTO

Hoje, além das já citadas e mundialmente recomendadas Rotarix® e RotaTeq®, encontram-se em uso comercial, na Índia, a Rotasiil® (bovina-humana, G1, G2, G3, G4, G9 – Serum Institute of India, India and PATH) e a Rotavac® (monovalente atenuada neonatal G9P[11] – Bharat Biotech, da Índia, e PATH, dos EUA); e, na China, a Lanzhou Lamb Rotavirus (atenuada de vírus de ovelha, G9P[12] – Lanzhou Institute of Biological Products, da China) e a Rotavin-M1 (de vírus atenuado humano G1P[8] – Polyvac, do Vietnã).

Diversas vacinas estão em estágios distintos de desenvolvimento:

• a pentavalente humana-bovina (G1, G2, G3, G4, G9), do Instituto Butantan (Brasil), e a hexavalente humana-bovina, do Wuhan Institute of Biological Products (China), estão com fase 1 publicada.
• duas outras formas alternativas estão em desenvolvimento com boas possibilidades de alcançar alta eficácia: uma pelo uso oral de vírus humano não causador de manifestações clínicas G3P[6] (Murdoch Children’s Research Institute, da Austrália, e PT Biofarma, da Indonésia). A outra é a antiga RotaShield (primeira vacina usada de forma ampliada, em 1997, nos EUA), que está sendo testada no período neonatal (eficácia de 61%).
• vacinas não replicantes de uso parenteral estão em análise pelo Centro de Prevenção e Controle de Doenças dos Estados Unidos (CDC) e PATH, com possíveis vantagens na eficácia e não associação com intussuscepção.

 

 

CONCLUSÃO

Diante das evidências apresentadas, pode-se concluir que as vacinas comercializadas atualmente são efetivas no controle da doença diarreica aguda por rotavírus, com substancial redução da carga da doença. No entanto, faz-se necessária a continuidade da vigilância dos casos que surgirem para monitorar a incidência de rotavírus e o aumento na proporção de cepas heterotípicas.

Por fim, é importante destacar a necessidade de investimento no desenvolvimento e produção de outras vacinas para suprir as possíveis falhas que poderemos ter com o tempo mais ampliado de uso das atuais.

 

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

1. Platts-Mills JA, Babji S, Bodhidatta L, Gratz J, Haque R, Havt A, et al. Pathogen-specific burdens of community diarrhoea in developing countries: A multisite birth cohort study (MALED). Lancet Glob Heal. 2015;564-75.
2. World Health Organization (WHO). World Health Statistics of the WHO. [Acesso em 17 jul 2018]. Disponível em: http:// www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/2017/ EN_WHS2017_AnnexB.pdf.
3. Davidson GP, Goller I, Bishop RF, Townley RR, Holmes IH, Ruck BJ. Immunofluorescence in duodenal mucosa of children with acute enteritis due to a new virus. J Clin Pathol. 1975;28(4):263–6.
4. Cameron DJS, Bishop RF, Davidson GP, Townley RRW, Holmes IH, Ruck BJ. Rotavirus infections in obstetric hospitals. The Lancet. 1975; 306:124-5.
5. Parashar UD, Hummelman EG, Bresee JS, Miller MA, Glass RI. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003;9(5):565-72.
6. Ruiz-Palacios GM, Pérez-Schael I, Velázquez FR, Abate H, Breuer T, Clemens SC, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med [Internet]. 2006 Jan 5 [cited 2014 Jun 10];354(1):11–22.
7. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, Van Damme P, Santosham M, Rodriguez Z, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med [Internet]. 2006 Jan 5;354(1):23-33.
8. Richardson V, Hernandez-Pichardo J, Quintanar-Solares M, Esparza-Aguilar M, Johnson B, Gomez-Altamirano CM, et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhea in Mexico. N Engl J Med. 2010;362(4):299-305.
9. Gurgel RQ, Ilozue C, Correia JB, Centenari C, Oliveira SMT, Cuevas LE. Impact of rotavirus vaccination on diarrhea mortality and hospital admissions in Brazil. Trop Med Int Health [Internet]. 2011 Sep [cited 2014 Mar 8];16(9):1180-4.
10. Tate JE, Panozzo CA, Payne DC, Patel MM, Cortese MM, Fowlkes AL, et al. Decline and Change in Seasonality of US Rotavirus Activity After the Introduction of Rotavirus Vaccine. Pediatrics [Internet]. 2009;124(2):465-71.
11. Abou-Nader A, Sauer M, Steele AD, Tate JE, Atherly D, Parashar UD, et al. Global Rotavirus Vaccine Introductions and Coverage. Hum Vaccin Immunother. 2018;1-40.
12. Gurgel RQ, Cuevas LE, Vieira SCF, Barros VCF, Fontes PB, Salustino EF, et al. Predominance of rotavirus P[4]G2 in a vaccinated population, Brazil. Emerg Infect Dis [Internet]. 2007 Oct [cited 2014 Nov 19];13(10):1571-3.
13. Gurgel RQ, Correia JB, Cuevas LE. Effect of rotavirus vaccination on circulating virus strains. Lancet [Internet]. 2008 Jan 26 [cited 2015 Feb 3];371(9609):301-2.
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19. Paulke-Korinek M, Kundi M, Rendi-Wagner P, de Martin A, Eder G, Schmidle-Loss B, et al. Herd immunity after two years of the universal mass vaccination program against rotavirus gastroenteritis in Austria. Vaccine [Internet]. 2011;29(15):2791-6.
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21. Santos VS, Marques DP, Martins-Filho PRS, Cuevas LE, Gurgel RQ. Effectiveness of rotavirus vaccines against rotavirus infection and hospitalization in Latin America: Systematic review and meta-analysis. Infect Dis Poverty. 2016;5(1).
22. Santos VS, Nóbrega FA, Soares MWS, Moreira RD, Cuevas LE, Gurgel RQ. Rotavirus Genotypes Circulating in Brazil Before and After the National Rotavirus Vaccine Program. Pediatr Infect Dis J [Internet]. 2017;37(3):1.

 

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