Artigo comentado: o efeito do uso rotineiro de vacinas pneumocócicas conjugadas na imunização infantil

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Desde 2000, as vacinas pneumocócicas conjugadas (VPCs) têm sido introduzidas em diferentes programas nacionais de imunização infantil. A primeira delas a ser utilizada em muitos países foi a VPC7, contendo os sorotipos 4, 6B, 9V, 14, 18, 19F e 23F. [1] Atualmente, duas formulações são empregadas: as vacinas pneumocócicas 10-valente (VPC10) – que contêm os sorotipos 1, 5 e 7F acrescidos aos da VPC7 – e 13-valente (VPC13) – que soma a esta lista os sorotipos 3, 6A e 19A. [2] Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) mostram que, até maio 2018, 138 países (71% das nações do mundo) haviam introduzido uma das duas em suas rotinas de imunização [3].

As VPCs são altamente efetivas na redução da doença pneumocócica invasiva (DPI), bem como das otites e pneumonias causadas pelos sorotipos vacinais.2 Outro ganho importante é a menor colonização da nasofaringe pelos sorotipos vacinais, o que leva a uma queda também na transmissão desses sorotipos na população e, consequentemente, dos casos de DPI nos grupos não vacinados, fenômeno conhecido como “efeito rebanho”. [3,4] Por outro lado, tem sido observado um aumento de sorotipos não vacinais como causa de DPI, após o início da vacinação, fenômeno conhecido como “substituição de sorotipos”. [5]

ESTUDO OBSERVACIONAL DA DPI NA INGLATERRA E NO PAÍS DE GALES

No Reino Unido, a VPC7 foi introduzida em rotina de imunização infantil em 2006 e substituída pela 13-valente, em 2010, com um esquema 2+1 doses (2, 4 e 12-13 meses de idade), atingindo altas coberturas vacinais (acima de 90%). A vacina polissacarídica 23-valente é oferecida para adultos e crianças acima de 2 anos de idade em condições de risco para DPI, e para todos acima dos 65 anos.

No artigo ora comentado, Ladhani e colaboradores utilizam dados da vigilância nacional com base na população dos dois países (2000-2017) para avaliar o efeito do uso rotineiro das VPCs na imunização infantil. O estudo compara as taxas de incidência da DPI e de sorotipos específicos, por grupo etário, no período 2016-2017, com as obtidas antes da VPC7 (2000-2006) e da VPC13 (2008-2010).

Em 2016-2017, foi observada redução de 37% e de 7% na incidência de DPI causada pelos sorotipos da VPC7 e os adicionais da VPC13, respectivamente, versus os períodos pré-VPC7 e pré-VPC13. Após seis anos da introdução da VPC13, houve uma redução de 97% de DPI causada pelos sorotipos da VPC7, com maior impacto em adultos com idade igual ou acima dos 65 anos, sendo que apenas cinco casos por sorotipos da VPC7 ocorreram na população com menos de 15 anos.

Entretanto, desde a introdução da VPC7, a redução de casos de DPI associados aos sorotipos contidos na vacina foi acompanhada, em certa medida, pelo aumento dos sorotipos não vacinais em todos os grupos etários. Em 2016-2017, os sorotipos não incluídos na VPC13 foram responsáveis por 78-88% dos casos de DPI, ocorrendo principalmente em adultos com idade igual ou acima dos 65 anos. Hoje, somente três sorotipos (8, 12F e 9N) são responsáveis por 40% de todos os casos de DPI na Inglaterra e no País de Gales. Devido ao fenômeno de “substituição de sorotipos”, os autores relatam que a incidência da doença em crianças menores de 5 anos de idade permanece estável desde 2013-2014.

Após a introdução da VPC13 em 2010, foi observada uma redução da incidência de DPI pelos sorotipos adicionais incluídos nesta vacina (sorotipos 1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) até 2013-2014, porém aumentou pouco a pouco até 2016-2017, sendo relacionada com os sorotipos 3 e 19A em todos os grupos etários, mas sobretudo em adultos com idade igual ou acima de 45 anos. Após seis anos da introdução da VPC13, considerando pacientes menores de 5 anos e aqueles com 65 anos ou mais, a prevalência do sorotipo 3 foi de 6,9% e 11,5%, respectivamente; enquanto que a do sorotipo 19A foi de 3,9% e 6,0%.

CONCLUSÃO DO ESTUDO

O estudo conclui que, mesmo com o aumento de DPI causada pelos sorotipos não vacinais, as VPCs preveniram grande número de casos da doença (redução de 97%): cerca de 40 mil casos em 11 anos de vacinação na Inglaterra e País de Gales, sendo as crianças a população diretamente beneficiada.

O aumento de DPI por sorotipos não incluídos na VCP13 e, especialmente, dos sorotipos vacinais 3 e 19A, incluídos na 13-valente, identificado no presente artigo, necessita ser confirmado por estudos de outros países que tenham uma vigilância da DPI robusta, com um período de tempo longo após a introdução dessa vacina.

COMENTÁRIOS

O Reino Unido foi um dos primeiros países a substituir a VPC7 pela VPC13, portanto os dados do estudo – obtidos da vigilância nacional da DPI após seis anos de uso dessa vacina – contribuem para o delineamento de um cenário da vacinação com a 13-valente em um período de tempo prolongado. O estudo discute a situação mais recente (2016-2017) da Inglaterra e do País de Gales após a vacinação contra o pneumococo, mostrando a grande redução da DPI pelos sorotipos vacinais em crianças, extensivo à população de adultos e idosos. Muito importante é observar que a VPC13 atingiu seu máximo benefício na redução da DPI após quatro anos de uso rotineiro na imunização infantil.

Após seis anos de uso da VPC13, o efeito de substituição de sorotipos reduziu o benefício da vacinação, estabilizando as taxas de incidência de DPI em crianças menores de 5 anos de idade. Os dados apresentados sobre a DPI são corroborados com estudos de colonização do pneumococo na nasofaringe, conduzidos após a introdução da VPC7, os quais mostram a substituição dos sorotipos vacinais por outros não incluídos na vacina, sobretudo pelos 3, 7F e 19A, que corresponderam a 14% dos colonizantes, mas que foram responsáveis por 48% dos casos de DPI no mesmo período. Portanto, são agentes com alto poder invasivo.

Uma grande contribuição do estudo foi a observação do aumento de DPI pelos sorotipos 3 e 19A, incluídos na PCV13, após seis anos de uso rotineiro dessa vacina na imunização infantil. Esta evolução do sorotipo 3 é preocupante, pois ele tem sido associado a quadros de pneumonia grave e alta mortalidade em pacientes adultos. [6,7] A elevação de casos de DPI pelo 19A é globalmente inusitada e preocupante, uma vez que ele tem sido associado à resistência antimicrobiana. [8,9]

Resultados de estudos realizados em outros países que introduziram a VPC13, obtidos após os primeiros três-quatro anos depois do início da vacinação, mostram o grande declínio de DPI pelos sorotipos vacinais, porém os resultados quanto ao aumento dos casos decorrentes de sorotipos não vacinais são variáveis. A comparação direta entre os estudos é limitada, pois o aumento dos sorotipos não vacinais na Inglaterra e no País de Gales foi marcante após seis anos de vacinação.

Vários fatores podem estar envolvidos quanto ao efeito variável da VPC13 entre países, como:

• diferenças nos esquemas e coberturas vacinais;
• investigação e tratamento das DPI;
• métodos de vigilância epidemiológica;
• diferenças na prevalência de sorotipos antes da vacinação, refletindo a emergência de sorotipos após vacinação;
• flutuações seculares dos sorotipos entre países.

Os dados apresentados por Ladhani e colaboradores merecem especial atenção, visto as altas coberturas vacinais atingidas no Reino Unido, somada à robustez do sistema de vigilância da DPI na Inglaterra e no País de Gales. Portanto, o monitoramento dos sorotipos que causam a doença nestes países, assim como estudos futuros realizados em outras localidades que utilizam a VPC13 serão fundamentais para entender a magnitude da substituição de sorotipos, a tendência de expansão ou emergência dos sorotipos não cobertos pelas vacinas e a circulação de sorotipos vacinais ao longo dos próximos anos.

REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS

1. Carvalho GH, Muscat M, Monnet DL, Giesecke J, Lopalco PL. Use of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Europe, 2001- 2007. Euro Surveill. 009;14(12):pii=19159. [Acesso em 07 ago 2018]. Disponível em http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=19159.
2. The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) Working Group. Pneumococcal Conjugate Vaccine(PCV) Review of Impact Evidence (PRIME), Summary of Findings from Systematic Review, October 2017. [Acesso em 07 ago 2018]. Disponível em http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/3_FULL_PRIME_REPORT_2017Sep26.pdf?ua=1Olivia.
3. World Health Organization (WHO). Immunization, Vaccines and Biologicals. Data, statistics and graphics. [Acesso em 07 ago 2018]. Disponível em: http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/data/en/.
4. 4. Davis S, Deloria Knoll M, Kassa H, O’Brien K. Impact of pneumococcal conjugate vaccines on nasopharyngeal carriage and invasive disease among unvaccinated people: review of evidence on indirect effects. Vaccine 2013;32:133-45.
5. Feikin DR, Kagucia EW, Loo JD, Link-Gelles R, Puhan MA, Cherian T, et al. Serotype-specific changes in invasive
   pneumococcal disease after pneumococcal conjugate vaccine introduction: a pooled analysis of multiple surveillance sites. PLoS Med 2013;10(9):e1001517.
6. Burgos J, Lujan M, Larrosa MN, Fontanals D, Bermudo G, Planes AM, et al. Risk factors for respiratory failure in
   pneumococcal pneumonia: the importance of pneumococcal serotypes. Eur Respir J 2014;43:545-53.
7. Garcia-Vidal C, Ardanuy C, Tubau F, Viasus D, Dorca J, Linares J, et al. Pneumococcal pneumonia presenting with septic shock: host- and pathogen-related factors and outcomes. Thorax 2010;65:77-81.
8. Ardanuy C, Rolo D, Fenoll A, Tarrago D, Calatayud L, Liñares J. Emergence of a multidrug-resistant clone (ST320) among invasive serotype 19A pneumococci in Spain. J Antimicrob Chemother 2009;64(3):507-10.
9. Beall BW, Gertz RE, Hulkower RL, Whitney CG, Moore MR, Brueggemann AB. Shifting genetic structure of invasive serotype 19A pneumococci in the United States. J Infect Dis 2011;203(10):1360-8.

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