Glúten: quais doenças ele pode causar? Quando excluir?

O que as evidências médicas têm a nos dizer sobre a eficiência de dietas isentas de glúten? E como tratar os casos reais de intolerância?

O trigo tem sido um importante componente da dieta humana desde a revolução agrícola, há mais de 10.000 anos. Porém, as implicações médicas da ingestão desse grão em populações seletas tornaram-se evidentes apenas no último século. Discutimos resumidamente esses transtornos e as evidências científicas atuais quanto à dieta isenta de glúten.

O Glúten

O termo glúten tem se tornado parte do vocabulário diário do público em geral, tópico popular na mídia e muito explorado pela indústria alimentar. A demanda grande de produtos isentos de glúten reflete um conceito popular errôneo de que evita-lo faz parte de um estilo de vida saudável. Presente em farinhas e pães, o glúten tem o potencial de ser alvo do sistema imunológico e ser responsável por “transtornos relacionados ao glúten“.

O glúten é uma mistura de proteínas de armazenamento de sementes, encontrado em grãos de trigo, cevada, centeio e aveia. As proteínas do trigo podem ser classificadas de acordo com a solubilidade em água (Tabela 1) e algumas de suas frações podem estar implicadas em transtornos relacionados ao glúten. Algumas proteínas do trigo, centeio, cevada e aveia compartilham estruturas em diferentes graus, podendo afetar pacientes com tais transtornos. A seguir, descrevemos resumidamente as três entidades englobadas sob o termo “transtornos relacionados ao glúten“:  a doença celíaca (DC), a alergia ao trigo (AT) e a sensibilidade ao glúten não celíaca – SGNC- (ou síndrome de intolerância ao trigo –SIT)

Veja também: Doença Celíaca — Classificação, Diagnóstico e Tratamentos

Tabela 1: Proteínas do trigo

Transtornos relacionadas ao glúten

O número de indivíduos abraçando uma dieta isenta de glúten vem crescendo. Parece ser muito maior que o número de celíacos e fomenta um mercado de produtos isentos do nutriente. Indivíduos que referem melhora de sintomas após a exclusão do glúten de sua alimentação levaram à inclusão de que havia outras condições relacionadas a ingestão de glúten, além da doença celíaca.

Alergia ao trigo

É definida como uma reação adversa imunológica à proteínas do trigo (com destaque para a ômega-5 gliadina e gluteninas de alto peso molecular). A maioria das manifestações é IgE dependente. A prevalência estimada é inferior a 0,5% da população geral.

A alergia ao trigo pode ser classificada em:

• alergia alimentar clássica, afetando pele (eritema, prurido e urticária), trato gastrointestinal (náusea, vômito, dor abdominal, diarreia) ou trato respiratório (tosse, sibilância e espirros);
• anafilaxia induzida por exercício dependente do trigo. O indivíduo apresenta anafilaxia (ou urticária ou asma) ao praticar exercício poucas horas após a ingestão de trigo;
• asma e rinite ocupacional (asma do padeiro). Os pacientes se sensibilizam por via inalatória e apresentam asma e rinite ao contato com o alérgeno. Podem ingerir trigo sem sintomas;
• urticária de contato.

Além dessas manifestações, há a esofagite e a gastrite eosinofílica, que são não IgE mediadas.

O diagnóstico é feito pela história clínica, por testes cutâneos de alergia, IgE específica para trigo e, em muitos casos, por desencadeamento oral, já que a positividade dos testes indica apenas a sensibilização.

A maioria das reações IgE mediadas ocorre em crianças e geralmente se resolve durante a adolescência, exceto a anafilaxia induzida por exercício dependente do trigo, que é mais comum em adultos.

Doença Celíaca

É definida como uma enteropatia autoimune ligada à ingestão de prolaminas presentes no glúten do trigo e proteínas similares de outros cereais, em indivíduos suscetíveis. A prevalência varia de menos de 0,3% (no sudeste asiático) até 5,6 % (na África saariana). A diferença possivelmente está relacionada à frequência de HLA DQ2 na população, ao consumo de trigo e a outros fatores, como a microbiota intestinal.

A doença celíaca pode ser classificada em:

• típica (em que predominam os sintomas gastrointestinais),
• atípica (em que predominam os sintomas extraintestinais),
• silenciosa (casos de pacientes assintomáticos com sorologia positiva e inflamação na biópsia intestinal) ou
• potencial (indivíduos com sorologia positiva, com ou sem sintomas, sem inflamação na biópsia intestinal).

As principais manifestações da forma típica são vômitos, diarreia crônica, perda de peso, atraso no crescimento pôndero-estatural, anorexia, sensação de empachamento, dor abdominal e constipação. Na forma atípica, os sintomas podem ser: humor triste, hipertransaminasemia, fadiga, estomatite aftosa, dermatite herpetiforme, anemia ferropriva, baixa estatura, atraso do desenvolvimento puberal, osteoporose, distúrbios neurológicos, artrite, infertilidade, transtornos psiquiátricos, entre outros.

O diagnóstico é confirmado por:

• achados sorológicos (IgA antiendomísio – EMA- e antitransglutaminase tissular – tTG- , IgA e IgG antigliadina deaminada),
• achados histológicos (atrofia de vilos do intestino delgado, criptas profundas, diminuição da relação cripta/vilo, aumento da taxa mitótica nas criptas, aumento de linfócitos intraepiteliais, infiltrado celular na lâmina própria, epitélio pseudoestratificado cuboide),
• pela pesquisa de HLA DQ2 ou DQ8 e,
• desencadeamento com glúten.

A NASPGHAN (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) recomenda a biópsia intestinal, porém há uma tendência na ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) de dispensar a biópsia para o diagnóstico nos casos de crianças com sintomas clássicos, IgA anti tTG 10 vezes acima do normal, IgA antiendomisío positiva e presença de HLA DQ2 ou DQ8.

O tratamento consiste na exclusão estrita de trigo, cevada e centeio, por toda a vida. Alguns pacientes podem não tolerar o uso da aveia, pela possibilidade de reação cruzada com o alérgeno avenina presente neste grão. É fundamental um rigoroso acompanhamento nutricional. Além disso, dever ser realizado o monitoramento para o risco de surgimento das comorbidades autoimunes associadas e da enteropatia associada a linfoma de células T.

Sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC) ou síndrome da intolerância ao trigo (SIT)

Nos últimos anos, tem havido um número crescente de indivíduos referindo melhor qualidade de vida após seguirem uma dieta livre de glúten, com recorrência de sintomas em caso de infrações nessa dieta. A avaliação desses indivíduos descarta alergia ao trigo e doença celíaca. Este fato levanta questões sobre possíveis reações ao glúten, alternativas a essas duas entidades clínicas.

Para explicar tal situação, foi criado o termo sensibilidade ao glúten não celíaca (SGNC). A primeira menção de casos ocorreu em 1980, em um relato de 8 mulheres com dor abdominal incapacitante e diarreia crônica que melhoraram com dieta isenta de glúten e tinham biópsias intestinais negativas para doença celíaca. Em 2011, um consenso internacional sobre SGNC definiu a entidade como uma condição não alérgica e não autoimune na qual o consumo de glúten pode levar a sintomas semelhantes aos da doença celíaca. Assim, o diagnóstico de SGNC frequentemente é um diagnóstico de exclusão. Esses pacientes apresentam testes imunoalérgicos negativos para o trigo, anticorpos antiendomísio e antitransglutaminase negativos e histopatologia duodenal normal. Alguns indivíduos podem apresentar o anticorpo antigliadina, sugerindo a possibilidade de alguma reação do sistema imune inato ao glúten. O HLA DQ2 ou DQ8 está presente em quase todos os celíacos, mas é positivo em somente 50% dos casos de SGNC (e em 30% da população geral). Até o momento, não há nenhum biomarcador específico para SGNC. As manifestações clínicas se sobrepõem às da doença celíaca: dor abdominal, eczema ou rash, cefaleia, confusão mental, fadiga, diarreia, depressão, anemia, artralgia, parestesia em membros.

A confirmação do diagnóstico deve ser feita com desencadeamento duplo cego com o glúten. De acordo com os critérios de Salerno, propõem-se as seguintes etapas:

1. dieta com glúten por 6 semanas;
2. um período mínimo de 4 semanas de dieta isenta de glúten;
3. 1 semana em que o paciente recebe dieta com glúten ou placebo;
4. 1 semana de dieta isenta de glúten;
5. 1 semana em que o paciente recebe dieta com o oposto do que recebeu na etapa 3 (glúten ou placebo).

Recentemente, a ESPGHAN propôs o uso do termo síndrome de intolerância ao trigo em lugar de SGNC, considerando que ainda não está demonstrado efetivamente o envolvimento do sistema imune sugerido pelo termo “sensibilidade”. Além disso, ainda não está claro exatamente qual componente do trigo pode ser responsabilizado pelos sintomas. Além do glúten, o inibidor da alfa-amilase/tripsina poderia também estar relacionado. Outra questão que vem sendo levantada é que muitos pacientes que auto-relatam ter síndrome de intolerância ao glúten apresentam melhora dos sintomas com dieta isenta de FODMAPs, mesmo sendo reexpostos ao glúten. Como uma dieta isenta de glúten tem baixo teor de FODMAPs, é possível que pacientes com síndrome de intolerância ao trigo apresentem, na verdade, sintomas semelhantes aos da síndrome do intestino irritável secundários à ingestão de FODMAPs.

A história natural da SIT ainda não é clara.

Embora a existência dessa entidade clínica seja inegável, ainda há muito trabalho para esclarecer seus componentes e entender os possíveis mecanismos patogenéticos envolvidos, seus impactos clínicos e parâmetros objetivos de diagnóstico.

Tabela 2: Comparação dos transtornos relacionados ao glúten

Na avaliação clínica para o diagnóstico diferencial entre essas condições, geralmente a apresentação clínica é suficiente para distinguir entre a alergia ao trigo e as outras duas manifestações. A pesquisa dos marcadores bioquímicos e a biópsia intestinal, levando à exclusão de alergia ao trigo e de doença celíaca, fazem considerar o diagnóstico de SIT. O desencadeamento duplo-cego com glúten nesse caso confirmará ou descartará o diagnóstico.

Quais indivíduos devem ser testados para transtornos relacionados ao glúten?

Indivíduos sintomáticos

Indivíduos com sintomas típicos de DC, como dor abdominal, distensão abdominal, diarreia crônica ou perda de peso, devem ser investigados para DC. Da mesma forma, quando não se encontra outra causa para sintomas atípicos, como constipação, atraso do crescimento, anemia ferropriva, fadiga, artralgia, aumento de enzimas hepáticas, estomatite aftosa recorrente, deve-se também investigar DC.

História de sintomas até poucas horas após a ingestão de trigo deve indicar investigação para AT.

Indivíduos em alguma dessas situações acima e exclusão destes dois diagnósticos (DC e AT) devem ser considerados para o diagnóstico de SIT.

Indivíduos assintomáticos

Pacientes de risco para DC (parentes de primeiro grau de celíacos, síndrome de Down, de Turner e de William, doenças autoimunes e deficiência de IgA) que sejam assintomáticos também devem ser testados para DC, após os 3 anos de idade ou no momento do diagnóstico da condição associada.

O screening inicial pode ser feito da seguinte forma:

• doença celíaca: dosagem de IgA sérica e antitransglutaminase IgA. Em crianças menores de 2 anos, sugere-se combinar esses testes com a dosagem de IgG antigliadina deaminada. Em indivíduos com deficiência de IgA, pode-se solicitar IgG anti tTG, EMA ou antigliadina deaminada;
• alergia ao trigo: dosagem de IgE específica (ImmunoCAP) e teste cutâneo de sensibilidade;
• síndrome de intolerância ao trigo: atualmente não há nenhum teste disponível que possa identificar indivíduos com SIT. Para considerar esse diagnóstico, é necessário ter testes sorológicos negativos para DC, histologia duodenal normal, IgE específica e teste cutâneo negativos para alergia ao trigo.

É importante ressaltar que, pelo fato de os marcadores sorológicos para DC tornarem-se negativos em uma dieta isenta de glúten, propõe-se que esses testes sejam realizados em indivíduos expostos por pelo menos 2 meses a uma dieta com glúten.

Dieta isenta de glúten

Assunto popular na mídia (em revistas de beleza, programas de televisão, publicações por não especialistas, entre outros), adotada por celebridades e atletas, a dieta isenta de glúten vem sendo incorporada por um número crescente de indivíduos que não apresentam transtornos relacionados ao glúten, na expectativa de melhor qualidade de vida ou melhor desempenho atlético. Até o momento, não foi comprovado benefício de uma dieta isenta de glúten em indivíduos saudáveis. Estudos em indivíduos não-celíacos mostram que a ingestão de glúten não está associada a aumento de risco de doença coronária. Por outro lado, a retirada do glúten da dieta pode resultar em redução do consumo de fibras alimentares, o que afeta negativamente o risco cardiovascular. Não há suporte em dados científicos para promover uma dieta isenta de glúten com a finalidade de prevenir doença coronária e não se deve recomendar essa dieta em pessoas assintomáticas sem doença celíaca com esse objetivo.

Até o momento, não foi comprovado benefício de uma dieta isenta de glúten em indivíduos saudáveis.

Ao longo dos anos, a dieta isenta de glúten tem sido aplicada experimentalmente em casos de esquizofrenia, esclerose múltipla, transtornos do espectro autista, demência, entre outros. A evidência de efetividade dessa dieta nessas situações ainda é controversa. Um estudo sobre o perfil de pacientes internados em dieta isenta de glúten revelou que a maioria não era celíaca. Entre essas situações clínicas, destacamos observações sobre o transtorno do espectro autista (TEA), condição pertinente ao âmbito da pediatria. Uma revisão sistemática de 2014 reforçou as dificuldades na escolha de artigos de boa qualidade sobre o tema, mas pontua que essa prática pode atingir até 70% dos casos de autismo em algumas publicações. Entre os estudos apontados como adequados para análise, aqueles que apresentavam efeitos positivos foram considerados de baixa qualidade de evidências e os negativos, de alta qualidade de evidências. Além disto, essas restrições alimentares podem se associar à rejeição social, estigmatização e a dificuldades de socialização e integração, com potenciais efeitos adversos na doença em questão. A recomendação atual é de que os pacientes com TEA só devam ser submetidos a dietas de exclusão de glúten caso haja diagnóstico (ou suspeita) de transtornos relacionados ao glúten.

Estudos sobre a dieta sem glúten em celíacos mostram uma redução da ingestão calórica na forma de carboidratos em favor do aumento de gorduras e proteínas, redução do consumo de fibras, niacina, tiamina, riboflavina, folato e cálcio. Apesar de alguma variabilidade nesses resultados entre os estudos, a conclusão importante deles é que pode haver um efeito real e, algumas vezes, clinicamente deletério na saúde de pacientes que não sejam adequadamente monitorados quanto a sua ingesta nutricional. É necessária supervisão médica e nutricional sobre a ingestão de macronutrientes, micronutrientes e fibras, além de monitoramento sobre possíveis deficiências nutricionais.

Conclusão

Apesar do apelo midiático em favor de possíveis benefícios de uma dieta isenta de glúten, não há embasamento científico até a presente data para indicar essa dieta a indivíduos que não apresentem transtornos relacionados ao glúten.

REFERÊNCIAS

1. Meijer CR, Shamir R, Mearin ML. Coeliac disease and noncoeliac gluten sensitivity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015 Apr;60(4):429-32.
2. Hill ID, Fasano A, Guandalini S, Hoffenberg E, Levy J, Reilly N, Verma R. NASPGHAN Clinical Report on the Diagnosis and Treatment of Gluten-related Disorders. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Jul;63(1):156-65.
3. Jericho H, Assiri A, Guandalini S. Celiac Disease and Wheat Intolerance Syndrome: A Critical Update and Reappraisal. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017 Jan;64(1):15-21.
4. Burkhardt JG, Chapa-Rodriguez A, Bahna SL. Gluten sensitivities and the allergist: Threshing the grain from the husks. Allergy. 2017 Nov 13
5. Watkins RD, Zawahir S. Celiac Disease and Nonceliac Gluten Sensitivity. Pediatr Clin North Am. 2017 Jun;64(3):563-576
6. Balakireva AV, Zamyatnin AA. Properties of Gluten Intolerance: Gluten Structure, Evolution, Pathogenicity and Detoxification Capabilities.  Nutrients. 2016 Oct 18;8(10)
7. Igbinedion SO, Ansari J, Vasikaran A, Gavins FN, Jordan P, Boktor M, Alexander JS. Non-celiac gluten sensitivity: All wheat attack is not celiac. World J Gastroenterol. 2017 Oct 28;23(40):7201-7210.
8. Catassi C, Elli L, Bonaz B, Bouma G, Carroccio A, Castillejo G, Cellier C, Cristofori F, de Magistris L, Dolinsek J, Dieterich W, Francavilla R, Hadjivassiliou M, Holtmeier W, Körner U, Leffler DA, Lundin KE, Mazzarella G, Mulder CJ, Pellegrini N, Rostami K, Sanders D, Skodje GI, Schuppan D, Ullrich R, Volta U, Williams M, Zevallos VF, Zopf Y, Fasano A. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients. 2015 Jun 18;7(6):4966-77
9. Verbeke K.  Nonceliac Gluten Sensitivity: What Is the Culprit?. Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):471-473
10. Blackett JW, Shamsunder M, Reilly NR, Green PHR, Lebwohl B. Characteristics and comorbidities of inpatients without celiac disease on a gluten-free diet.. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan 8
11. Lebwohl B, Cao Y, Zong G, Hu FB, Green PHR, Neugut AI, Rimm EB, Sampson L, Dougherty LW, Giovannucci E, Willett WC, Sun Q, Chan AT.  Long term gluten consumption in adults without celiac disease and risk of coronary heart disease: prospective cohort study.  BMJ. 2017 May 2;357:j1892.
12. Anania C, Pacifico L, Olivero F, Perla FM, Chiesa C. Cardiometabolic risk factors in children with celiac disease on a gluten-free diet. World J Clin Pediatr. 2017 Aug 8;6(3):143-148
13. Millward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G. Gluten– and casein-free diets for autistic spectrum disorder.  Cochrane Database Syst Rev. 2008
14. Azoubel A, Pastorino AC, Porto Neto AC, Kuschnir FC, Silva MGN, Ribeiro ML, Goudoris ES. Alergia alimentar e Transtorno do espectro autista: existe relação? Documento científico, Sociedade Brasileira de Pediatra, nº2, agosto 2017
15. Marí-Bauset S, Llopis-González A, Zazpe I, Marí-Sanchis A, Suárez-Varela MM. Nutritional Impact of a Gluten-Free Casein-Free Diet in Children with Autism Spectrum Disorder. J Autism Dev Disord. 2016 Feb;46(2):673-84
16. Newberry C, McKnight L, Sarav M, Pickett-Blakely O. Going Gluten Free: the History and Nutritional Implications of Today’s Most Popular Diet.. Curr Gastroenterol Rep. 2017 Sep 25;19(11):54