Pneumonias: monoterapia com β-lactâmico ou terapia combinada a macrolídeo?

Em crianças a partir de 5 anos que necessitam de internação por causa de pneumonias adquiridas na comunidade, a grande maioria dos Guidelines recomenda a utilização de macrolídeos associados a β-lactâmicos. Será que isso realmente muda a evolução da doença? Leia a revisão de artigo desta semana publicado no JAMA e descubra.

 

Introdução

A pneumonia é uma das infecções graves mais comuns na infância e está entre as três maiores causas de hospitalização pediátrica nos Estados Unidos. O tratamento ambulatorial para a maioria das crianças com pneumonia bacteriana recomendado pelo consenso nacional da Sociedade de Doenças Infecciosas Pediátricas/Doenças Infecciosas da América do Norte é feito com β-lactâmico de espectro estreito (por exemplo, ampicilina ou amoxicilina).

Apesar dos β-lactâmicos serem muito efetivos contra os patógenos bacterianos mais comuns causadores de pneumonia bacteriana, incluindo Streptococcus pneumoniae, eles não possuem atividade contra bactérias atípicas, como Mycoplasma pneumoniae, que geralmente causam pneumonia em crianças em idade escolar e adultos jovens. Para o tratamento das pneumonias atípicas — M. pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae —, utilizam-se os macrolídeos que possuem atividade in vitro contra esses patógenos.

No entanto, poucos estudos clínicos demonstraram eficácia dos macrolídeos em crianças, e a recomendação é classificada como fraca. As metanálises recentes, incluindo estudos randomizados e não randomizados, anotaram evidências insuficientes para apoiar ou contestar o uso de antibióticos para infecções relacionadas ao trato respiratório inferior por M. pneumoniae em crianças e adultos. Apesar de inadequados, alguns estudos sugerem que as propriedades anti-inflamatórias dos macrolídeos poderiam trazer algum benefício além dos efeitos antibacterianos. Grande parte dos consensos e guidelines sugere utilização dos macrolídeos ​como terapia empírica para suspeita de pneumonia atípica ou em casos de pneumonias que necessitem de internação, associados ao β-lactâmicos .

 

O Estudo

População/Critérios de Inclusão

Usando dados coletados prospectivamente de uma coorte de mais de 1.400 crianças menores de 18 anos e internadas com pneumonia adquirida na comunidade (confirmada radiograficamente), comparou-se a eficácia da monoterapia com β-lactâmico e a terapia combinada de β-lactâmicos e macrolídeos.

As crianças eram selecionadas para o estudo caso fossem hospitalizadas com sinais ou sintomas de infecção aguda (p. ex.: febre), doença respiratória aguda (p. ex.: tosse) e evidência radiográfica de pneumonia. Foram excluídas do trabalho crianças com hospitalização recente, imunossupressão grave, fibrose cística, traqueostomia ou um diagnóstico alternativo claro.

Foram incluídos os pacientes que receberam durante os primeiros 2 dias de hospitalização β-lactâmicos: cefalosporinas de 2ª ou 3ª geração (excluindo cefalosporinas antipseudomonas), bem como penicilina, ampicilina, ampicilina-sulbactam, amoxicilina e amoxicilina-clavulanato. A monoterapia com β-lactâmico foi definida como o uso exclusivo de 1 ou mais desses antibióticos. O grupo de terapia combinada recebeu um β-lactâmico associado a um macrolídeo oral ou parenteral (azitromicina ou claritromicina) durante os primeiros 2 dias de hospitalização. 

 

Coleta de dados

Foram realizadas entrevistas com os cuidadores e revisões detalhadas dos registros médicos de todas as crianças inscritas. As avaliações etiológicas incluíram hemocultura bacteriana, reação em cadeia da polimerase para pneumococo e estreptococo do grupo A, exames de sangue para 8 vírus respiratórios e esfregaços nasofaríngeos ou orofaríngeos para reação em cadeia da polimerase para 13 vírus respiratórios, além de investigação para M. pneumoniae e C. pneumoniae. Um radiologista pediátrico certificado, sem informações clínicas ou demográficas, realizava a interpretação radiográfica. Os resultados dessas avaliações não foram compartilhados com os médicos assistenciais. Os cuidadores foram entrevistados 3 a 10 semanas após a alta hospitalar para coleta de dados referentes à recuperação da doença e necessidade de reinternação.

 

Resultados e Análise Estatística

Foi avaliada a associação entre os grupos antibióticos empíricos (monoterapia com β-lactâmico versus associação de β-lactâmico mais macrolídeo) e o tempo de permanência (medido em horas). Houve também análise multivariada incluindo:

• idade,
• sexo,
• raça,
• estado do seguro do governo,
• antecedente de prematuridade (se <2 anos),
• comorbidades crônicas,
• uso prévio de antibióticos,
• exame clínico na admissão (presença de alteração do estado mental, desconforto respiratório e/ou sibilância) e
• necessidade, nos 2 primeiros dias, de hospitalização de admissão em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) ou necessidade de ventilação mecânica invasiva.

Além de uma confirmação do diagnóstico, a avaliação por radiologista pediátrico caracterizando as radiografias (por exemplo, padrão de infiltrado e derrame parapneumônico) também foi considerado como covariável. Finalmente, os sinais vitais (temperatura, frequência cardíaca e respiratória), além da relação entre saturação de oxigênio e fração de oxigênio inspirado (SatO₂/FiO₂) na admissão, também foram selecionados como covariáveis.

Foram realizadas várias análises de subgrupos entre as crianças, com e sem as características selecionadas, que poderiam modificar o impacto da seleção de antibióticos no período de permanência. Isso incluiu: idade de 5 anos ou mais, detecção de bactérias atípicas (M. pneumoniae e C. pneumoniae), sibilância e internação em unidade de terapia intensiva. As análises estratificadas por hospital também foram realizadas. Para cada subgrupo, foi calculado um novo índice de propensão.

 

População estudada

Entre as 2.358 crianças com pneumonia radiograficamente confirmada que se matricularam no trabalho, foram excluídas: 371 crianças (15,7%) que não receberam antibióticos nos primeiros 2 dias de hospitalização e 569 (24,1%) que receberam outros tipos de antibióticos diferentes dos β-lactâmicos (com ou sem macrolídeos). As 1.418 crianças restantes (60,1%) incluíram 1.019 (71,9%) que receberam monoterapia com β-lactâmico e 399 (28,1%,) que receberam uma β-lactâmico mais um macrolídeo; esses 1.418 pacientes constituíram a população estudada.

Das crianças que receberam macrolídeos, para a grande maioria (392 — 98,2%) o antibiótico ofertado foi a azitromicina. A população estudada incluiu 1.045 crianças (73,7%) que tiveram um vírus detectado com ou sem detecção simultânea bacteriana; 65 (4,6%) tinham um vírus e uma bactéria detectados. Uma bactéria atípica foi detectada em 125 crianças (8,8%) e, destas, o M. pneumoniae representou 119 casos (95,2%). Quarenta e quatro pacientes (3,1%) tiveram outra bactéria detectada, e 235 (17,5%) não apresentaram nenhum patógeno identificado.

 

Tempo para a Alta

O período médio de permanência para crianças que receberam monoterapia com β-lactâmico foi de 55 horas e 59 horas para aqueles que receberam uma β-lactâmico combinado a um macrolídeo. A análise multivariada não demonstrou diferença significativa no tempo de permanência entre os grupos. Na análise de equivalência de pontos de propensão, o período de permanência mediano foi de 53 horas para crianças que receberam monoterapia com β-lactâmico e 62 horas para aqueles que receberam β-lactâmico combinado com macrolídeo.

As análises de subgrupos compararam o período de permanência entre regimes de antibióticos empíricos em 4 grupos, nos quais a terapia combinada de macrolídeo poderia oferecer maior benefício. Estes incluíram crianças com mais de 5 anos (n=406, dos quais 224 [55,2%] receberam terapia combinada), crianças com bactérias atípicas detectadas (n=125, das quais 76 [60,8%] receberam terapia combinada), crianças admitidas em terapia intensiva (n=215, dos quais 63 [29,3%] receberam terapia combinada) e crianças com sibilância aguda (n=603, das quais 155 [25,7%] receberam terapia combinada). Nas análises estratificadas, não houve diferença significativa no período de permanência entre os membros do grupo que recebeu monoterapia com β-lactâmico e aqueles que receberam β-lactâmico associado a um macrolídeo.

 

Admissões em Unidade de Terapia Intensiva

No total, 227 crianças (16,0%) foram internadas em terapia intensiva; desse total, 82 (36,1%) foram transferidas para terapia intensiva após 1 dia de internação hospitalar. Nesse grupo, não houve diferença significativa entre aqueles que receberam monoterapia com β-lactâmico (n=57 — 35%) e aqueles que receberam um β-lactâmico associado a um macrolídeo (n=25 — 38%). Não ocorreram mortes no hospital.