Paracetamol pode desencadear Crise de Asma?

Seriam as crises asmáticas mais frequentes após uso do paracetamol do que do ibuprofeno? Analisamos um amplo estudo que investigou a questão.

Estudos observacionais mostraram que o desencadeamento de crises asmáticas estava mais frequentemente associado ao uso do paracetamol quando comparado com o ibuprofeno. Esses estudos levantaram um alerta sobre o uso dessa medicação em crianças asmáticas. Alguns médicos chegaram a contraindicá-la até que estudos comprovassem sua segurança nessa população. Seria verdade? Saiba qual a conclusão sobre o tema nesta revisão de artigo da semana, publicado no New England Journal of Medicine.

O paracetamol (acetaminofeno) é uma das medicações mais utilizadas na faixa etária pediátrica, principalmente nos <12 anos, em todo o mundo. Dados de estudos observacionais de coortes pediátricos e adultos sugeriram associação entre o uso de paracetamol e o aparecimento de sintomas de asma e a diminuição da função pulmonar. Além disso, análise de correlação coincidente de estudo randomizado sobre a segurança do uso do acetaminofeno versus ibufrofeno a curto prazo nas doenças febris em crianças também mostrou aumento substancial do risco relativo de desencadeamento de crise asmática com a utilização do acetaminofeno.

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Essas descobertas levaram a muita controvérsia; alguns médicos recomendaram que o acetaminofeno deveria ser evitado em crianças com asma, até que a segurança do seu uso fosse comprovada. Todavia, estudos observacionais e as análises de correlação coincidente são propensas a vieses. Como tanto o acetaminofeno quanto o ibuprofeno são comumente utilizados para febre ou dor em crianças pequenas, os autores realizaram um estudo duplo-cego randomizado para investigar se o uso de acetaminofeno, quando clinicamente indicado, foi associado à maior morbidade relacionada à asma do que o ibuprofeno em crianças de 12 a 59 meses de idade portadoras de asma persistente leve. Veremos a seguir quais foram os resultados.

Métodos

Desenho do Estudo e Supervisão

O Acetaminofeno versus Ibuprofeno em Crianças com Asma (AVICA) foi um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e paralelo realizado de março de 2013 a abril de 2015. O estudo incluiu um período de execução de 2 a 8 semanas, com o período de duração variando de acordo com a gravidade dos sintomas da asma na apresentação e utilização prévia de medicação para asma. O período de execução foi seguido pela randomização a um dos dois medicamentos (acetaminofeno ou ibuprofeno). 

No ensaio de Terapia Individualizada para Asma em Crianças (INFANT) — um ensaio simultâneo, fatorialmente ligado, randomizado, double-dummy, triple-crossover trial —, os participantes receberam terapias padronizadas de controle de asma que incluíam:

• o uso diário de corticoides inalados (fluticasona, duas inalações de 44 μg cada, duas vezes ao dia);
• uso diário oral de um antagonista do receptor de leucotrieno (montelucaste, 4 mg uma vez ao dia, na hora de dormir);
• e, conforme a necessidade, uso de corticoides inalatórios associados com beta-2-agonistas (fluticasona, duas inalações 44 μg cada, associada ao albuterol [salbutamol] “open-label’ , ou seja, com conhecimento tanto do paciente como do médico).

Após a conclusão da fase de execução, as crianças foram submetidas à randomização num processo de duas etapas — uma para determinar a sequência da terapia controle para asma no estudo INFANT e a outra para determinar a medicação antipirética e analgésica no teste AVICA. Os medicamentos antipiréticos e analgésicos designados foram então administrados aos participantes pelos cuidadores de forma cega e, conforme necessário, no decorrer do teste de 48 semanas.

Participantes

O trabalho foi multicêntrico, conduzido em 18 locais nos Estados Unidos. As crianças, de 12 a 59 meses de idade, eram elegíveis se preenchessem os critérios para receber a terapia de controle para asma de longo prazo (etapa 2 , conforme definido no Programa Americano de Educação e Prevenção de Asma). A terapia para controle da asma da etapa 2 é a utilização de corticoides inalatórios em baixa dosagem ou de montelucaste, e é recomendada para crianças que atendem aos critérios clínicos para asma persistente leve.

Foram excluídas do trabalho as crianças que tinham algum antecedente de reação adversa a qualquer um dos medicamentos do teste, ou se houvesse evidências de uma baixa adesão aos esquemas medicamentosos.

Medicações Estudadas

Acetaminofeno (160 mg/5 mL, sabor uva, da Medtech) e ibuprofeno (100 mg/5 mL, sabor uva, da Pfizer Consumer Healthcare), foram utilizadas em forma líquida, que tinha gosto e aparência semelhantes para manter o duplo cego. Além disso, as medicações foram retiradas da embalagem original e colocados em novas embalagens que tiveram aparência idêntica para os dois grupos de tratamento.

Utilizaram-se as dosagens de acordo com as recomendações da Academia America de Pediatria: 15 mg/kg/dose a cada 6 horas do acetaminofeno, sempre que necessário; e 9,4 mg/kg/dose a cada 6 horas do ibuprofeno, sempre que necessário. Com essas doses, o volume administrado das medicações era o mesmo (0,47 mL/kg/dose).

Foram dispensadas quantidades de medicações e dosagens adequadas de acordo com o peso aos pais ou responsáveis para utilização, sem o conhecimento de que medicação seria. Havia relato, pessoalmente ou por telefone, da utilização das medicações. Além de supervisionar a quantidade utilizada de medicações, foram usados questionários para monitorar o tempo e a motivação para utilização desses medicamentos (p. ex.: febre, dor, infecção de vias aéreas superiores ou outros). Em cada retorno, os cuidadores devolviam as sobras das medicações e recebiam novas.

Medidas de Resultados

O resultado primário foi o número de exacerbações de asma por participante. Uma exacerbação de asma foi definida como um aumento clinicamente significativo nos sintomas de asma que levaram ao tratamento com corticoides sistêmicos (orais, intravenosos ou intramusculares).

Resultados

Características dos Participantes

Dos 443 participantes inscritos na fase de execução do estudo, 300 foram submetidos à randomização; 150 foram atribuídos ao grupo acetaminofeno; e 150 ao grupo ibuprofeno. Um total de 226 participantes (75,3%) completaram o trabalho. Não houve diferença significativa na taxa de desistência entre os grupos de tratamento.

Também não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nas características demográficas e em quanto às clínicas de base dos participantes. A idade média (±DP) na matrícula foi de 39,9±13,2 meses. Os participantes relataram uma média de 5,9±5,0 episódios de sibilância no ano anterior à entrada no estudo, juntamente com 3,0±2,4 atendimentos de urgência ou visitas ao departamento de emergência e 0,3±0,5 hospitalizações por sibilância. Um total de 74,7% dos pacientes receberam pelo menos um curso de corticoide oral para sibilância nos 12 meses antes de entrar no estudo; nos 6 meses anteriores, os participantes receberam uma média de 1,1±1,1 cursos de um corticoide oral.

Resultado Primário

As crianças do grupo acetaminofeno apresentaram uma média de 0,81 exacerbações de asma (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,65–1,02) durante 46 semanas do seguimento. As crianças do grupo ibuprofeno tiveram uma média de 0,87 exacerbações (IC 95%, 0,69–1,10) (taxa relativa com acetaminofeno versus ibuprofeno, 0,94; IC 95%, 0,69–1,28; P=0,67).

A taxa de exacerbações também não diferiu significativamente entre os grupos quando determinado apenas entre os 226 participantes que completaram todo o teste (taxa relativa, 1,05; IC 95%, 0,75–1,45; P=0,79) ou quando determinado apenas entre os 200 participantes que completaram todo o trabalho e receberam medicação experimental para dor ou febre pelo menos uma vez (taxa relativa, 0,95; IC 95%, 0,68–1,32; P=0,76).

Embora a taxa de abandono escolar tenha sido semelhante nos dois grupos (27% no grupo ibuprofeno e 23% no grupo acetaminofeno), a diferença nessa taxa tem algum efeito sobre os resultados. Não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento no momento da primeira exacerbação (P=0,70). Por fim, não foi detectada interação entre a terapia de controle (as medicações utilizadas para controle da asma) e o grupo de tratamento (P=0,91).

Resultados Secundários

Não foram detectadas diferenças significativas entre os grupos em relação aos dias de controle de asma (85,8% no grupo acetaminofeno e 86,8% no grupo ibuprofeno, P=0,50), necessidade de albuterol (salbutamol) para resgate (2,8 e 3,0 inalações por semana, respectivamente, P=0,69) e a procura não programada a atendimento médico para a asma (0,75 e 0,76 episódios por participante durante 46 semanas de seguimento, P=0,94).

Uso e Aderência das Medicações em Teste

As crianças no grupo do acetaminofeno receberam uma mediana de 7,0 doses (variando de 2,0 a 15,0). Já as crianças no grupo do ibuprofeno receberam uma mediana de 4,5 doses (variando de 1,0 a 17,0). No total, os participantes receberam uma mediana de 5,5 doses (variando de 1,0 a 15,0).

Um total de 240 participantes (80,0%) utilizaram a medicação em teste pelo menos uma vez durante o estudo (124 [82,6%] no grupo acetaminofeno e 116 [77,3%] no grupo ibuprofeno). Houve grande variabilidade no uso de medicações, indicando que medicações analgésicas/antipiréticas foram significativamente associadas ao número de exacerbações de asma que levaram ao tratamento com corticoides sistêmicos (P <0,001 pelo teste de Kruskal-Wallis). No entanto, em relação ao número de exacerbações, não foram observadas diferenças significativas entre o grupo do acetaminofeno e o do ibuprofeno.

O uso open label (com conhecimento de participantes e pesquisadores) de acetaminofeno e ibuprofeno representou uma minoria das exposições à medicação antipirética e analgésica. No grupo acetaminofeno, foram administradas 2.261 doses da medicação aos participantes, dos quais 1.933 (85,5%) foram doses de acetaminofeno administradas de forma cega, 137 (6,1%) foram doses de acetaminofeno com conhecimento e 191 (8,4%) foram doses de ibuprofeno com conhecimento. No grupo ibuprofeno, foram administrados 1.934 doses da medicação, das quais 1.731 (89,5%) foram doses de ibuprofeno administradas de forma cega, 110 (5,7%) foram doses de acetaminofeno com conhecimento e 93 (4,8%) foram doses de ibuprofeno com conhecimento.

Efeitos Adversos

Não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos efeitos adversos. Seis efeitos adversos graves ocorreram no grupo acetaminofeno e 12 no grupo ibuprofeno. Não ocorreram mortes por qualquer causa durante o trabalho.

Discussão

Os resultados não mostraram diferença significativa na freqüência de exacerbações de asma ou no controle da asma entre os dois grupos de tratamento .

Embora vários estudos observacionais tenham demonstrado associação entre o uso de paracetamol como sintomático e desencadeador de crise de asma em crianças e adultos, outros estudos sugeriram que a associação pode ter sido confundida pela indicação: as crianças com asma possuem mais infecções do trato respiratório, durante as quais o acetaminofeno é frequentemente usado como sintomático. O trabalho observou uma maior utilização de antipiréticos/analgésicos nas doenças respiratórias mais sintomáticas, e essas doenças foram relacionadas às exacerbações de asma que culminaram com a utilização de corticoides sistêmicos.

Não há evidências de que o paracetamol, quando utilizado durante períodos de doença respiratória, tenha sido associado a um maior risco de exacerbações de asma ou outras complicações relacionadas à asma do que o ibuprofeno.

estudos sugeriram que a associação pode ter sido confundida pela indicação: as crianças com asma possuem mais infecções do trato respiratório, durante as quais o acetaminofeno é frequentemente usado como sintomático.

Este trabalho, no entanto, possui algumas limitações:

1. Foram incluídas crianças pequenas que tinham asma persistente leve e que estavam recebendo tratamento de manutenção para asma. Os resultados podem não ser generalizáveis ​​para outras faixas etárias ou para pacientes com asma mais grave que requeiram tratamento medicamentoso mais agressivo para controle da asma.
2. Não foi encontrada interação entre a terapia para controle da asma e a medicação analgésica/antipirética utilizada (ou seja, as taxas de exacerbações de asma não diferiram significativamente quando o paracetamol foi comparado com o ibuprofeno em cada grupo de participantes que receberam um dos três regimes para controle da asma no teste INFANT). Nesse estudo, a utilização dos medicamentos para controle da asma foi monitorada de perto. Assim, os resultados desse trabalho podem não ser aplicáveis ​​a crianças que não aderem às suas terapias de controle ou a crianças que vivem em países em que os antagonistas dos receptores de leucotrienos não são comumente usados ​​como monoterapia para asma persistente leve. 
3. Os achados não respondem à questão de saber se a exposição pré-natal ao paracetamol ou a exposição ao paracetamol durante o primeiro ano de vida estão associadas ao desenvolvimento de asma, como sugerido por alguns estudos.
4. Finalmente, embora as taxas de exacerbação observadas nos dois grupos de tratamento sejam numericamente similares, os resultados não mostram com certeza que são iguais. Essa incerteza é refletida no intervalo de confiança para a taxa relativa, que se estende de 0,69 a 1,28. Portanto, os dados não excluem a possibilidade de que o uso de acetaminofeno possa ser associado a um risco relativo até 28% maior ou a um risco relativo 31% menor de exacerbações de asma.

CONCLUSÃO

As exacerbações de asma ou outras alterações relacionadas à asma NÃO ocorreram mais frequentemente entre as crianças que aleatoriamente receberam paracetamol em relação ao ibuprofeno.